大部分的骨缺血性坏死起因于骨的创伤，例如骨折或者关节脱位。创伤可以损害骨头内传输血液的血管，使骨头处于缺少氧和营养的状态。时间一长，骨细胞便开始坏死，使骨头变得脆弱。
其他常见的骨缺血性坏死的原因还包括：
- 服用皮质醇激素： 目前还不是很清楚这类抗炎症药物 (比如泼尼松) 是如何引起骨缺血性坏死的。长期服用大剂量皮质醇激素的人群 (比如像类风湿或狼疮等慢性疾病患者) 更容易患上骨缺血性坏死。不过，在短期服用小剂量皮质醇激素的人群中，发生骨缺血性坏死的几率是很小的。局部 (比如在发炎的关节) 注射激素并不会引起骨缺血性坏死。
- 过度饮酒： 大量饮酒的患者比那些仅少量饮酒的患者更容易患上骨缺血性坏死。每天大量饮酒，持续几年，就会引起血管内脂肪样沉积物的形成。这会减少供应骨头的血流。每天饮的酒越多，患上骨缺血性坏死的风险也越高。
其他比较少见的可能会引起骨缺血性坏死的原因还包括：
- 镰状细胞性贫血
- 高歇氏病： 它是由于葡糖苷酶缺乏导致的一种代谢障碍，主要症状是贫血、血小板减少、骨痛、肝 / 脾肿大等。
- 狼疮
- 癌症治疗： 包括化疗和放疗。
- 减压病： 潜水等高气压作业后如果减压不当，常可因血管内外及组织中形成气泡引起急性减压病或演变为减压性骨坏死。
