持续性的肾脏损害绝大多数是由慢性疾病发展多年后所致。常见的病因有：
- 糖尿病： 它是引起尿毒症最主要的原因。
- 高血压： 高血压未治疗或治疗不彻底是另一个引起尿毒症的常见原因。偏高的血压作用在肾小球上会导致其损害和疤痕形成。
- 梗阻性肾病： 因尿路被肥大的前列腺、肾结石或肿瘤阻塞，或者由膀胱输尿管返流所致。返流的尿液压迫肾脏，减弱其功能。
- 肾脏疾病： 包括多囊性肾病、肾盂肾炎和肾小球肾炎。其中肾小球肾炎常引起蛋白质从肾脏漏出随尿液排泄。
- 肾动脉狭窄： 指肾脏外的肾动脉变窄或阻塞。
- 有毒物质： 接触四氯化碳、铅 (常见于涂料) 等毒物也会导致尿毒症。
