一些预防头痛的药物可以帮助降低头痛发作的频率、严重程度和反复发作的风险，另外还可以增加那些用于治疗头痛的急性药物的疗效。头痛的预防用药一般可分为短期预防用药和长期预防用药。短期药物起效快，但是可能有不良副作用。慢性药物起效较慢，但是可以在整个头痛发作期安全使用。
短期预防
短期预防用药的主要用处是在长期预防用药起效之前发挥临时的预防作用。主要的短期预防药物有皮质类固醇和麦角胺。另外，神经阻滞剂作为短期预防用药也可能有效，特别是对那些无法耐受其他药物的患者。
- 皮质类固醇： 皮质类固醇类消炎药 (比如强的松) 是一种能快速起效的预防药物。它们属于类固醇，主要用于那些新的头痛病人 (即以前没有头痛历史的病人) 或者那些头痛发作期很短而缓解期很长的病人。尽管短期使用这类药物的效果很好，但严重的副作用使它们不适合于长期使用。
- 麦角胺： 这种药物有两种使用形式，一种是作为舌下含服的片剂，另外一种是作为直肠栓剂。它们可以在睡前使用，以预防夜间头痛发作。麦角胺短期使用是安全和有效的，但是使用时间不要超过2到3周，以免引起严重的副作用。
- 神经阻滞剂： 枕神经 (Occipital nerve) 位于头脑的后部，它和三叉神经交汇在一起，然后连接到颅内所有对疼痛敏感的部位。医学专家发现，如果在枕神经周围注入麻醉药和皮质类固醇，可以阻止疼痛沿着这条神经传导路线传播。这些枕神经阻滞剂可以在长期预防用药起效之前暂时起缓解作用。
长期预防
头痛的长期预防药物可在整个发作期安全使用。有些慢性丛集性头痛患者可能对某种慢性预防用药效果不佳，这种情况下，医生可能会建议同时服用两种或更多的长期预防药物。这些长期预防药物主要有两类：
- 钙通道阻滞剂： 钙通道阻滞剂 (比如维拉帕米) 常作为预防丛集性头痛的首选药物，尽管它的作用机制还不是很清楚。这种药物一般从发作期一开始就服用，一直持续服用到发作期结束后三到四周 (对于某些慢性头痛患者，有时可能需要使用更长的时间)，然后，可以在医生的指导下逐渐减少剂量直至完全停用。这种药物常见的副作用是便秘，另外还可能出现眩晕、恶心、虚弱、踝关节水肿和低血压等不良反应。
- 碳酸锂： 锂剂一般用于治疗双相型精神障碍，但它对于预防慢性丛集性头痛也有一定的效果。服用锂剂后可能出现的副作用包括震颤、口渴、腹泻、困倦等，医生可以根据你的病情来调整剂量以尽量减少副作用。当你服用这种药物时，需要定期进行血液检查看看是否有其他更严重的副作用，比如肝脏或肾脏损害。
还在评估中的预防用药
其他可能可以用于预防丛集性头痛的药物还包括褪黑素、辣椒碱 (一种外用的可以作用到皮肤临近神经的膏剂)、以及一些抗癫痫药物 (比如双丙戊酸钠和托吡酯)。不过它们的疗效还在进一步评估之中。
非药物预防
以下的自我护理措施有助于避免丛集性头痛的发作：
- 作息时间要有规律： 当你的正常作息时间发生改变时，常常会引发头痛，因此在头痛发作期应遵守正常的作息时间。
- 避免午休： 很多丛集性头痛患者在发作期开始后，往往会因午休而引起头痛发作。
- 避免饮酒： 饮酒 (不管是啤酒还是葡萄酒) 在发作期常会引起头痛发作。它引发头痛的速度非常快，有时甚至在第一杯酒还没喝完之前头痛就开始了。
- 避免接触挥发性物质： 长期接触挥发性物质 (如溶剂、汽油等) 可能诱发头痛的发作。
- 避免去高海拔地区： 当你正处于丛集性头痛发作期时，最好避免去高海拔地区，因为超过2000米海拔高度的地区氧气含量比较低，这可能会引起头痛发作。另外，用于治疗丛集性头痛的药物和治疗高山病的药物 (比如乙酰唑胺) 之间还可能存在着药物相互作用，因此有可能降低疗效。
- 避免抽烟： 当你正处于丛集性头痛发作期时，最好避免吸烟和使用其他烟制品，因为尼古丁可能会引起头痛发作。
- 避免耀眼的光线： 对于有些丛集性头痛患者，过于明亮的灯光可以引起头痛的发作。