对于大部分原发性骨癌的病因，目前医学专家还不是很清楚。如果成人患有 Paget 骨病 (也称变形性骨炎，是一种与新生骨细胞异常生长有关的疾病)，可能会增加患上骨肉瘤的风险。
放射线有时与骨癌的发生也有关。一般来说，暴露于诊断性X线检查的放射线剂量并不会给你带来风险，但是大剂量的放射线 (比如对其他肿瘤所做的放疗) 会增加你患上骨癌的风险，特别是在年轻时进行放疗。幸运的是，现在放疗技术越来越完善和精确，大大减少了这些副反应。例如，现在的医生可以更好地控制放射的剂量，以及对肿瘤进行更精确地定位治疗。
在一些少见的病例中，骨癌可能有遗传的因素，例如：
- Li-Fraumeni 综合征： 这种疾病会增加多种肿瘤的风险，包括骨肉瘤、乳腺癌、脑癌和其他肿瘤。
- Rothmund-Thomson 综合征： 这种疾病会导致身材矮小、骨骼问题、皮疹、以及骨癌发病风险的增高。
- 遗传性成视网膜细胞瘤： 患有这种罕见的眼睛肿瘤的儿童，其骨癌的发病风险也较高。
- 多发性外生骨疣： 患有这种遗传病的儿童在其骨头上会形成软骨肿块，而且其患上软骨肉瘤的风险也增高。